Oppstart av sykdomsmodulerende legemiddelbehandling bør skje innen tre uker etter at diagnosen er avklart for pasienter med nylig eller pågående sykdomsaktivitet. Ved behov for vaksinasjoner eller utvidet behov for utredning for endelig diagnostisk avklaring, kan det ta noe lengere tid før behandlingen startes opp.
Med "så kort som mulig", tas det høyde for at det kreves noe tid til å gjennomføre nødvendige undersøkelser og eventuelle vaksinasjoner før valg og igangsetting av behandling kan gjennomføres. Se egen anbefaling for mer informasjon om valg av legemiddel.
For detaljer og prosedyrer knyttet til diagnostisk utredning, behandling og pasientinformasjon henvises det til:
Forskning viser at tidlig oppstart med sykdomsmodulerende legemiddelbehandling er hensiktsmessig, men studiene har ikke en entydig definisjon av begrepet "tidlig oppstart". Anbefalingen spesifiserer at oppstart i de fleste tilfeller bør skje innen tre uker. Dette er ikke entydig basert på forskning, men i tråd med internasjonal konsensus (Hobart et al., 2019) og klinisk erfaring.
Randomiserte, placebokontrollerte studier har vist at tidlig oppstart med sykdomsmodulerende legemiddelbehandling reduserer risiko for nye attakk og overgang til klinisk sikker multippel sklerose (MS) hos pasienter med CIS/tidlige tegn på MS (Armoiry et al., 2018; Leist et al., 2014; Miller et al., 2019; Miller at al 2014). Dette er undersøkt for interferon-beta, glatirameracetat, kladribin og teriflunomid. Resultater for tidlig behandling med interferon-beta, glatirameracetat og teriflunomidmed sammenliknet med forsinket oppstart viste også at tidlig behandling bedre forebygger videre sykdomsutvikling. Det er også vist i registerstudier at tidlig opptrapping av behandling ved sykdomsgjennombrudd bedre forebygger videre sykdomsutvikling enn senere opptrapping av behandling (Brown et al. 2019, se forskningsgrunnlag i anbefalingen om høyeffektive sykdomsmodulerende legemidler). Klinisk erfaring og brukererfaring bygger opp under forskningsfunnene.
Pasienter og pårørende understreker at tidlig oppstart med sykdomsmodulerende legemiddelbehandling er viktig for å forsinke og muligens forhindre utvikling av funksjonstap. Anbefalingen kan bidra til at flere pasienter får kortere tid til oppstart av sykdomsmodulerende legemiddelbehandling, samt å redusere ulikhet og uønsket variasjon i helsetjenestetilbudet til MS-pasienter.
For problemstillingen "Hva er effekt av tidlig start med legemiddelbehandling for MS sammenliknet med forsinket start eller placebo for personer med første symptom som kan gi mistanke om MS (CIS) på funksjonsendring, livskvalitet og konversjon til klinisk sikker MS?" er det oppsummert resultater for effekt av legemidlene hos personer før klinisk sikker MS er bekreftet, samt resultater for effekt av å starte tidlig sammenliknet med forsinket oppstart.
Armoiry og medarbeidere har oppsummert effekt av glatirameracetat og interferon beta 1a og 1b hos personer med CIS (Armoiry et al., 2018). De analyserte utfallene: attakkrate, progresjon til klinisk sikker MS (nytt attakk) eller sykdomsforverring målt ved Expanded Disability Status Scale (EDSS), og bivirkninger som gjorde at pasienten sluttet med studielegemiddel. Det ble utført systematiske søk i februar 2016.
Fem randomiserte kontrollerte studier ble inkludert. Personene som ble inkludert i disse studiene hadde én klinisk hendelse og samtidig klinisk stumme lesjoner på MR. Alle legemidler ble sammenliknet med placebo i de inkluderte studiene, men data er analysert med nettverks-metaanalyser. For langtidseffekter har forfatterne inkludert data fra studienes forlengelsesfaser (open-label extension studies).
Personer som hadde hatt et første symptom som kunne gi mistanke om MS (CIS) og MR-funn ble tilfeldig fordelt til behandling med kladribin eller placebo. Leist og medarbeidere rapporterte effekt på tid til konversjon til klinisk sikker MS (nytt attakk), nye MR funn, behov for å slutte med studielegemiddel og bivirkninger (Leist et al., 2014). Studien kalles ORACLE MS.
Studien benyttet både 3,5 mg/g og 5,25 mg/kg kladribin og skulle vare i 96 uker, med en ytterligere 96 uker forlengelsesperiode. Studien ble stanset tidlig etter sponsors ønske.
Personer med tidlige tegn på MS (CIS, hatt en nevrologisk hendelse konsistent med demyelinisering og MR-funn) ble tilfeldig fordelt til behandling med teriflunomid eller placebo. . Miller og medarbeidere rapporterte effekt på tid til konversjon til klinisk sikker MS (nytt attakk), nye MR-funn, endring i EDSS og uønskede hendelser (Miller et al., 2014). Studien kalles TOPIC.
Studien benyttet både 7 mg og 14 mg teriflunomid og skulle vare inntil 108 uker. Etter endt studieperiode kunne deltakere som hadde fått behandling i minst 24 uker bli med i en forlengelsesstudie (Miller et al., 2019). Studien ble stanset tidlig på sponsors ønske i 2012 på bakgrunn av nye diagnostiske kriterier for MS.
Armoiry og medarbeidere rapporterte at hver av de inkluderte studiene viste at legemiddelet reduserte risikoen for konversjon fra CIS til klinisk sikker MS sammenliknet med placebo . De rapporterte tilsvarende resultater fra en random-effect nettverksanalyse som for de direkte sammenlikningene med placebo. Resultater fra indirekte analyser indikerte ikke at det var forskjell mellom interferon-beta legemidlene og glatirameracetat.
Leist og medarbeidere rapporterte at kladribin reduserte risiko for konversjon til klinisk sikker MS sammenliknet med placebo.
Miller og medarbeidere rapporterte at teriflunomid reduserte risiko for attakk som indikerte overgang til klinisk sikker MS sammenliknet med placebo.
| Intervensjon | IFN beta 1b 250 mcg/hver2.dag | IFN beta 1a 30 mcg/1peruke | GA 20mg daglig | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| IFN beta 1a 44mcg /3peruke | 0,96 (0,56- 1,55) | 0,93 (0,56-1,55) | 0,87 (0,51-1,50) | 0,48 (0,31-0,74) |
| IFN beta 1b 250 mcg/hver2.dag | - | 0,97 (0,63-1,50) | 0,91 (0,57-1,45) | 0,50 (0,36-0,70) |
| IFN beta 1a 30 mcg/1peruke | - | - | 0,94 (0,61-1,45) | 0,52 (0,39-0,68) |
| GA 20mg | - | - | - | 0,55 (0,40-0,76) |
| - | Kladribin 3,5 mg/kg | Kladribin 5,25 mg/kg |
| Overgang til klinisk sikker MS (Poser kriterier) | 0·33 (0·21–0·51) | 0·38 (0·25–0·58) |
| Overgang til McDonald 2005 MS (ny MR-lesjon) | 0·50 (0·39–0·63) | 0·43 (0·33–0·55) |
Rsiko for overgang til klinisk sikker MS, uttrykt som hazard ratio med 95 % konfidensintervall sammenliknet med placebo (Miller og medarbeidere, 2014) -
Teriflunomid 7 mg
Teriflunomid 14 mg
Overgang til klinisk sikker MS
0·628 (0·416–0·949)
0·574 (0·379–0·869)
Vi identifiserte ikke resultater for livskvalitet.
Leist og medarbeidere (2O14) rapporterte at andel pasienter som konverterte til klinisk sikker MS (Poser kriterier) i løpet av perioden med dobbelt-blind behandling i ORACLE MS var 15 % i gruppen som fikk 5,25 mg/kg kladribin, 13 % hos de som fikk 3,5 mg/kg kladribin og 34 % i placebogruppen.
Miller og medarbeidere (2014) rapporterte at andel pasienter i TOPIC-studien med attakk som indikerte overgang til klinisk sikker MS var 18 % i gruppen som fikk teriflunomid 14 mg, 19 % hos de som fikk 7 mg teriflunomid og 28 % i placebogruppen.
I TOPIC-studien rapporterte Miller og medarbeidere (2014) at begge gruppene behandlet med teriflunomid hadde signifikant større reduksjon i EDSS score fra start til måling ved 108 uker enn de i placebogruppen. Det ble ikke vist statistisk signifikante forskjell for pasienter med vedvarende funksjonsforverring (redusert score i EDSS over 12 uker).
Armoiry og medarbeidere presenterer også resultater for tid til klinisk definert MS basert forlengelsesstudiene til de studiene de hadde identifisert i sitt systematiske søk.
Ved fullført studieperiode, eller ved nytt attakk, kunne deltakerne som var fordelt til placebo gå over til behandling med aktivt legemiddel. De som hadde startet med legemiddel kunne fortsette med dette. Deltakerne ble så fulgt videre. Resultater fra oppfølgningsperioden kan sees på som effekt av umiddelbar sammenliknet med forsinket oppstart av legemiddelbehandling. Mellom 53 og 86 % av deltakerne deltok i slike forlengelsesstudier.
Resultat for årlig attakkrate (ARR) favoriserte også tidlig start med legemiddel, mens score for funksjonsnivå (EDSS) så ut til å holde seg godt for både de med tidlig og forsinket oppstart med legemiddel.
| Intervensjon | HR (95 % KI) | Måletidspunkt |
|---|---|---|
| IFN beta 1a 44mcg /3peruke | 0,68 (0,48-0,98) | 5 år |
| GA 20mg daglig | 0,59 (0,44-0,80) | 5 år |
| IFN beta 1a 30 mcg/1peruke | 0,61 (0,45-0,82) | 10 år |
| IFN beta 1b 250 mcg/hver2.dag | 0,67 (0,53-0,85) | 11 år |
I forlengelsesstudien til TOPIC, kunne deltakerne som hadde fullført studien eller fremdeles var i den da den ble stanset tidlig og deltaker som hadde fått minst 24 uker med randomisert behandling før overgang til klinisk definert MS få delta (Miller et al, 2019). Det var 68 % av de som startet i TOPIC, om gikk over i forlengelsesstudien. Personer som hadde fått placebo ble da tilfeldig fordelt til behandling med 7 mg eller 14 mg teriflunomid og representerer dermed forsinket oppstart med legemiddelbehandling.
Forfatterne skriver at tidlig start med 14 mg teriflunomid reduserte risiko for å få klinisk sikker MS (nytt attakk) sammenliknet med de som fikk forsinket (se tabell nedenfor).
Forfatterne rapporterer også at det kun var en lav andel pasienter som opplevde sykdomsforverring, uavhengig av behandlingsgruppe. Baseline median EDSS score på 1,5 holdt seg godt til uke 300 i alle grupper med unntak av en økning til median EDSS score på 1,75 for gruppen som fikk sen oppstart med 7 mg teriflunomid.
| Sammenlikning | HR (95 % KI) |
|---|---|
| Tidlig 14 mg teriflunomid vs senere 14 mg | 0,529 (0,317–0,883) |
| Tidlig 7 mg teriflunomid vs senere 7 mg | 1,560 (0,886–2,747) |
| Tidlig 14 mg teriflunomid vs tidlig 7 mg | 0,604 (0,394–0,925) |
Armoiry, X., Kan, A., Melendez-Torres, G. J., Court, R., Sutcliffe, P., Auguste, P., Madan, J., Counsell, C., & Clarke, A. (2018). Short- and long-term clinical outcomes of use of beta-interferon or glatiramer acetate for people with clinically isolated syndrome: a systematic review of randomised controlled trials and network meta-analysis. Journal of Neurology, 265(5), 999-1009.
Leist, T. P., Comi, G., Cree, B. A., Coyle, P. K., Freedman, M. S., Hartung, H. P., Vermersch, P., Casset-Semanaz, F., ... oral cladribine for early, M. S. S. G. (2014). Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurology, 13(3), 257-67.
Miller, A. E., Vermersch, P., Kappos, L., Comi, G., Freedman, M. S., Oh, J., de Seze, J., Truffinet, P., ... group, T. s. (2019). Long-term outcomes with teriflunomide in patients with clinically isolated syndrome: Results of the TOPIC extension study( bigstar bigstar). Multiple Sclerosis and Related Disorders, 33, 131-138.
Miller, A. E., Wolinsky, J. S., Kappos, L., Comi, G., Freedman, M. S., Olsson, T. P., Bauer, D., Benamor, M., ... Group, T. S. (2014). Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurology, 13(10), 977-86.
Som hovedregel bør alle pasienter med inflammatorisk sykdomsaktivitet starte sykdomsmodulerende behandling. For pasienter som ikke starter med sykdomsmodulerende legemiddelbehandling, se anbefaling om oppfølgingsplan.
Valg av sykdomsmodulerende legemiddelbehandling gjøres i samråd med pasienten. For nærmere beskrivelse av viktige faktorer som bør vurderes for individuell tilpasning av behandlingen, se "praktisk".
De sykdomsmodulerende legemidlene er gruppert i to grupper etter en vurdering av nytte-risiko forhold, se "Begrunnelse" for mer informasjon. Ikke alle høyeffektive sykdomsmodulerende legemidler er tilgjengelige i den offentlige helsetjenesten, se oversikt med relevante beslutninger i Nye metoder og gjeldende LIS legemiddelavtaler på MS-området (sykehusinnkjop.no).
Høyeffektive sykdomsmodulerende legemidler som er tilgjengelige i den offentlige helsetjenesten:
* Begrensninger i bruk - se oversikt med relevante beslutninger i Nye metoder. Ikke med i legemiddelavtalen fra 1.5.25-30.4.27)
**Legemiddelet med virkestoffet alemtuzumab er et anti-CD52 antistoff som også har høy effekt, men det gir samtidig høy risiko for alvorlige bivirkninger. Det er derfor ikke plassert sammen med øvrige høyeffektive legemidler i flytskjemaet (se "praktisk").
Gruppen av andre sykdomsmodulerende legemidler som er tilgjengelige i den offentlige helsetjenesten består av:
* Virkestoffet i dimetylfumarat likner et nytt legemiddel, Diroksimelfumarat. Diroksimelfumarat er godkjent for bruk i den offentlige helsetjenesten (nyemetoder.no) fra mai 2023, men er ikke vurdert i denne revisjonen.
Disse gruppene starter som hovedregel med høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling:
Inflammatorisk sykdomsaktivitet er assosiert til yngre pasienter (anslagvis < 50 år) i første fase av sykdommen. Terskel for oppstart av behandling vil naturlig være lavere hos denne pasientgruppen.
Nydiagnostiserte pasienter med klinisk isolert syndrom (CIS) og typiske kliniske symptomer er også aktuelle for starte høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling dersom
Valg av sykdomsmodulerende legemiddelbehandling
Dette gjøres i samråd med pasienten, slik at vedkommende har tilstrekkelig grunnlag for å medvirke i beslutningene, jf. pasient og brukerrettighetsloven (lovdata.no).
Viktige forhold er:
Flytskjemaet nedenfor illustrerer valg av sykdomsmodulerende legemiddelbehandling. For oppfølging av sykdomsmodulerende legemiddelbehandling, se egen anbefaling om oppfølgingsplan.
Mer informasjon om legemidlene i gruppen høyeffektive sykdomsmodulerende legemidler
Ofatumumab er innført når annet, rimeligere anti-CD20 antistoff er vurdert uegnet. Indikasjon for behandling med ofatumumab vil bli publisert i nevroNEL, men er per april 2024 spesifisert og publisert i et nyhetsbrev fra Nasjonalt kompetansesenter. Dokumenter i pasientjournalen at rimeligere alternativ er vurdert og begrunn valg av ofatumumab dersom det er aktuelt.
Klinisk erfaring, og etter hvert økende dokumentasjon, har vist at det er egenskaper ved de høyeffektive legemidlene som naturlig påvirker valg av behandling:
Vaksinasjon og infeksjon
Se Legemiddelsøk hos Statens Legemiddelverk for preparatomtaler (SPC) for hvert enkelt legemiddel. For en samlet vurdering av hvordan disse egenskapene bør vektes i valg av behandling, vises det til NevroNel (https://nevrologi.legehandboka.no/).
For å undersøke om det er ulik nytte av de forskjellige sykdomsmodulerende legemidlene vurderte vi effekt og sikkerhet av legemidlene i forhold til hverandre. Det viktigste forskningsgrunnlaget til dette er en systematisk oversikt med nettverksanalyse, publisert av Folkehelseinstituttet i 2019, hvor legemidlene ble sammenliknet med hverandre (Tjelle et al. 2019). Det er imidlertid kommet flere nye sykdomsmodulerende legemidler etter at denne oversikten ble publisert. Det ble derfor utført derfor et systematisk søk etter nyere oppsummert forskning. Resultatene er beskrevet nærmere i "forskningsgrunnlaget", for attakkpreget MS (Tjelle et al. 2019, Liu et al. 2021, Tong et al, 2021, Bartosik-Psujek et al., 2021) og for progressive former for MS (Samjoo et al., 2020; Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020; Ohm et al., 2020).
Arbeidsgruppen har bidratt med klinisk erfaring og brukererfaring som har supplert forskningsgrunnlaget i utarbeidelsen av anbefalingen. Arbeidsgruppen ga Helsedirektoratet tydelig innspill på at utfallsmål for legemidlenes effekter på funksjonsendring målt ved EDSS, risiko for funksjonstap, konversjon til sekundær progressiv MS eller attakkrate vektlegges mer enn utfallsmål for legemidlenes bivirkninger.
En samlet vurdering utgjør grunnlaget for å dele inn de sykdomsmodulerende legemidlene i to grupper: "høyeffektive" og "andre". Gruppen høyeffektive består av: monoklonale antistoffer (anti CD-20 antistoffer, natalizumab og alemtuzumab), kladribin og S1P-modulatorer. Ikke alle høyeffektive sykdomsmodulerende legemidler er tilgjengelige i den offentlige helsetjenesten, dette er tatt hensyn til i anbefalingen. Alemtuzumab er et monoklonalt antistoff med dokumentert høy effekt, men grunnet svært høy forekomst av bivirkninger og komplikasjoner vurdert å ha lavere nytte-risikoforhold. Legemiddelet er tilgjengelig, men brukes sjelden grunnet nevnte forhold. Gruppen med andre legemidler består av: dimetylfumarat, teriflunomid, interferon-beta, glatirameracetat. Definisjonen av "høyeffektiv" er i stor grad overlappende med den som brukes av Norsk MS-register og biobank Årsrapporten for 2020 (helse-bergen.no).
Beslutningsforum gjorde i 2019 beslutninger om bruk av rituksimab for RRMS.
Tilsvarende vedtak ble gjort i 2020 for PPMS. Les mer på nyemetoder.no
Beslutningsforum vedtok i 2023 å innføre ofatumumab, når annet og rimeligere anti-CD20 antistoff er vurdert uegnet, til behandling av voksne med attakkpreget multippel sklerose (RRMS) med aktiv sykdom definert ved kliniske eller bildediagnostiske funn. Beslutningen bygger på forenklet metodevurdering fra Folkehelseinstituttet (Hamidi, V, 2021), prisforhandlinger med firmaet og diskusjoner i Beslutningsforum.
For å framskaffe et forskningsgrunnlag som kunne belyse om det er nyttig å starte med høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling for pasienter med nydiagnostisert MS, ble det gjort et systematisk litteratursøk. Dette identifiserte imidlertid ingen relevante systematiske oversikter. Arbeidsgruppen bidro med flere relevante publikasjoner (Hillert et al., 2021; Brown et al., 2019; Buron et al., 2020; He et al., 2020; Iaffaldano et al., 2021; Sacca et al., 2019; Hanninen et al., 2021; Harding et al., 2019; Simonsen et al., 2021). Disse utgjør forskningsgrunnlaget for anbefalingen, og er hovedsakelig register- og kohortestudier. Resultatene tyder på en sannsynlig behandlingsgevinst på av å starte med høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling. Det er undersøkt om risiko for funksjonstap, målt ved EDSS, konversjon til sekundær progressiv MS og attakkrate. Hvilke legemidler som defineres som høyeffektive varierer noe mellom publikasjonene.
Kunnskapsgrunnlaget for tidlig start med høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling er moderat godt. Selv om resultater fra registre og kohorter vanligvis regnes å ha mindre styrke enn randomiserte kontrollerte studier i vurdering av effekt av tiltak, så antyder de tilgjengelige resultatene effekt av tidlig start av høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling. Klinisk erfaring og brukererfaring støtter også tidlig start med høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling. Dette fremgår også fra Norsk MS-register og biobank. Årsrapporten for 2020 (helse-bergen.no) viser at omlag 70 prosent av nydiagnostiserte pasienter med attakkpreget MS startet med høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling.
Helsedirektoratet vurderer at anbefalingen sannsynligvis vil bidra til redusert ulikhet i tilbudet til pasienter med MS. Anbefalingen er akseptabel hos de viktigste interessentene som pasienter og helsepersonell. Høyeffektiv sykdomsmodulerende legemiddelbehandling kan medføre økt ressursbruk, knyttet til infusjonsbehandling som krever personell og lokaler i tillegg til legemiddelkostnader. Helsedirektoratet vurderer anbefalingen som gjennomførbar.
Samjoo og medarbeidere undersøkte siponimod med andre sykdomsmodulerende legemidler ved SPMS (Samjoo et al., 2020). De utførte et bredt litteratursøk, sist oppdatert i mars 2019, for å identifisere randomiserte kontrollerte studier. De inkluderte til slutt syv studier som hadde undersøkt siponimod, natalizumab, IFNb-1a og IFNb-1b. De gjør indirekte sammenlikninger vha å matche individuelle pasientdata fra en studie med publiserte aggregerte data fra andre studier.
Europeiske miljø for metodevurdering har sammen vurdert innsendt dokumentasjon fra Novartis om effekt av siponimod for behandling av personer med SPMS (med aktiv sykdom vist vha MR eller inflammatorisk aktivitet)(Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020). Partene var enige om hvilken dokumentasjon og analyser som skulle inngå for vurdering av problemstillingen. Relevante sammenlikningslegemidler var interferon beta 1a og 1b, okrelizuamb, natalizuamb, fingolimod, kladrbin og rituksimab.
Siste søk etter relevant litteratur ble gjort i mars 2019. Det er utført indirekte sammenlikninger, via sammenlikning med placebo.
Ingen studier hadde undersøkt pasientgruppen akkurat slik den var definert i problemstillingen, men ved å se på subgrupper i studier identifiserte de til slutt fire randomiserte kontrollerte studier til å inngå i analysene.
Ohm og medarbeidere ved Folkehelseinstituttet utarbeidet en metodevurdering (Health Technology Assessment) der hensikten var å evaluere klinisk effekt av sykdomsmodifiserende behandling for primær progressiv MS (PPMS) (Ohm et al., 2020). De benyttet utfallet: risiko for vedvarende sykdomsprogresjon (CDP), definert som 12 eller 24 ukers vedvarende økning i pasientens EDSS-score (Expanded Disability Status Scale).
De søkte etter litteratur i februar 2019. Tre randomiserte kontrollerte studier som studerer effekten av rituximab, fingolimod eller okrelizumab sammenliknet med placebo oppfylte inklusjonskriteriene.
Noen av underelementene i dette sammensatte endepunktet inngikk som del av problemstillingen i prosjektet i eunethta som undersøkte personer med aktiv SPMS (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020). Det ble ikke identifisert resultater for dette. Det ble heller ikke identifisert resultater om dette i andre identifiserte systematiske oversikter.
Det ble ikke identifisert resultater om dette i de identifiserte systematiske oversikter.
Samjoo og medarbeidere rapporterer på bekreftet sykdomsprogresjon (EDSS) ved 3 og 6 måneder (i studiene betød det økning i EDSS på 0,5 eller 1 poeng) (Samjoo et al., 2020). Etter matching viste analysene at siponimod reduserte risiko ved 3 måneder sammenliknet med im IFN-beta-1a 60 ug. Forskjellen sammenliknet med IFN-beta-1a 22ug og 44 ug, IFN-beta 1b var numerisk, men ikke statistisk signifikant i favør av siponimod. Ved 6 måneder var siponimod assosiert med redusert risiko for vedvarende funksjonstap sammenliknet med IFN-beta- 1a 22ug, og IFN-beta 1b 250 ug. I en scenarioanalyse med forsøkt matchede personer i en studie som sammenliknet natalizumab og placebo med personer behandlet med siponimod var det numerisk, men ikke statistisk signifikant favør av siponimod.
I vurderingen gjort av euntehta-samarbeidet viste resultatene at det ikke var statistisk signifikant forskjell i risiko for progresjon (EDSS) ved 6 måneder (CDP-6) mellom siponimod og IFN-beta 1a (22 ug/1x uken) eller i risiko for progresjon (EDSS) ved 3 måneder (CDP3) mellom siponimod og IFN-beta 1a (44ug /3x uken) eller IFN-beta 1b (250 ug hver andre dag) (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020).
HR 0, 55 (0,33 – 0,91)
| Utfall | Siponimod vs | Resultat fra matchede analyser (med 95 % konfidensintervall) | Kilde |
|---|---|---|---|
| CDP-6 | IFN-beta-1a (22 ug 3x/uke) | HR 0,43 (0,20 – 0,93) | (Samjoo et al., 2020) |
| CDP-6 | IFN-beta- 1b (250 ug hver andre dag) | HR 0,55 (0,33 - 0,91) | - |
| Andel CDP-6 ved 96 uker | Natalizumab | OR 0,76 (0,44 – 1,30) | - |
| CDP-3 | IFN-beta-1a (22 ug 3x/uke) | HR 0,80 (0,46 – 1,38) | - |
| - | IFN-beta-1a (44 ug 3x/uke) | HR 0,84 (0,49 – 1,47) | - |
| - | IFN-beta- 1a (im 60 ug hver uke) | HR 0,42 (0,20 – 0,88) | - |
| - | IFN-beta- 1b (8MIU hver andre dag) | HR 0,82 (0,42 – 1,63) | - |
| CDP-6 | IFN-beta-1a (22 ug per uke) | HR 0,70 (0,43 – 1,15) | (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020) |
| CDP-3 | IFN-beta-1a (44 ug 3x/uke) | HR 0,88 (0,55 – 1,42) | - |
| - | IFN-beta- 1b (250 ug hver andre dag) | HR 0,81 (0,57 – 1,15) | - |
FHI/Ohm og medarbeidere identifiserte risiko for vedvarende sykdomsprogresjon definert som 12 ukers vedvarende økning i pasientens EDSS-score (CDP). De rapporterer dette som relativ risiko, hazard ratio og omregnet til absolutte tall for sammenlikning mot placebo (Ohm et al., 2020).
Forfatterne konkluderer med at det er lav eller veldig lav tillit til effektestimatene på grunn av at det kun er en mindre randomisert studie per legemiddel og brede konfidensintervall. Ved lav tillit til estimatet er det slik at videre forskning sannsynligvis vil påvirke vår tillit til estimatet og at det trolig vil justeres noe. Forfatterne har identifisert pågående studier.
| Legemiddel vs placebo | Risk ratio (95% KI) | Hazard ratio (95% KI) |
|---|---|---|
| Fingolimod (0,5 mg) | 0,93 (0,80-1,08) | 0,88 (0,72-1,08) |
| Ocrelizumab | 0,84 (0,68-1,02) | 0,76 (0,59-0,98) |
| Rituximab | 0,78 (0,59-1,02) | 0,77 (0,55-1,09) |
Samjoo og medarbeidere (Samjoo et al., 2020) rapporterer at siponimod var numerisk, men ikke statistisk signifikant bedre enn IFN-beta 1a 22 og 44 ug eller INF-beta 1b 250 ug. I en scenarioanalyse med forsøkt matchede personer i en studie som sammenliknet natalizumab og placebo med personer behandlet med siponimod var risiko for attakk numerisk, men ikke statistisk signifikant i favør av natalizumab.
I evalueringen fra eunethta-samarbeidet viser resultatene at for årlig attakkrate (ARR) at det ikke var statistisk signifikant forskjell mellom siponimod og INF-beta 1a (22 og 44 ug) (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020).
| Siponimod vs | Resultat fra matchede analyser | Kilde |
|---|---|---|
| IFN-beta-1a (22 ug hver uke) | RR (95 % KI) 0,59 (0,32 – 1,07) | (Samjoo et al., 2020) |
| IFN-beta-1a (22 ug 3x/uke) | RR (95 % KI) 0,73 (0,40 – 1,31) | - |
| IFN-beta-1a (44 ug 3x/uke) | RR (95 % KI) 0,73 (0,40 – 1,32) | - |
| IFN-beta- 1b (250 ug hver andre dag) | RR (95 % KI) 0,90 (0,51 – 1,59) | - |
| IFN-beta- 1a (im 60 ug hver uke) | RR (95 % KI) 0,997 (0,46 – 2,18) | - |
| Natalizumab | RR (95 % KI) 1,43 (0,78 – 2,61) | - |
| IFN-beta-1a (22 ug 3x/uke) | HR (95 %KI) 1,10 (0,65 - 1,87) | (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020) |
| IFN-beta-1a (44 ug 3x/uke) | HR (95 %KI) 0,94 (0,59 - 1,49) | - |
Inflammatorisk aktivitet vist ved MRI var en del av ønsket problemstilling i prosjektet i eunethta som undersøkte personer med aktiv SPMS (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020). Det ble ikke identifisert resultater for dette. Vi har heller ikke identifisert resultater om dette i andre systematiske oversikter.
Dette var en del av ønsket problemstilling i prosjektet i eunethta som undersøkte personer med aktiv SPMS (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020), Det ble ikke identifisert resultater for dette, Vi har heller ikke identifisert resultater om dette i andre systematiske oversikter.
Det ble ikke identifisert systematiske oversikter som rapporterte på dette.
Dette var en del av ønsket problemstilling i prosjektet i eunethta som undersøkte personer med aktiv SPMS (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de & I.P, 2020), Det ble ikke identifisert resultater for dette. Det er heller ikke identifisert i andre systematiske oversikter.
Det ble ikke identifiserte systematiske oversikter som rapporterte på bytte av behandlingslegemiddel.
Det er laget en anbefaling om start med høyeffektiv sykdomsmodulerende behandling. Her beskrives forskningsgrunnlaget for inndeling i høyeffektiv og i annen sykdomsmodulerende behandling. Først kommer en kort omtale av de inkluderte studiene, deretter kommer resultatene for de utfallene som er valgt ut for denne problemstillingen "Hva er effekten av de ulike legemidlene for attakkpreget MS sammenliknet med hverandre eller placebo på tilbakefall, funksjonsendring, bivirkninger og livskvalitet?"
Tjelle og medarbeidere tar i sin oppsummering for seg sykdomsmodifiserende legemidler til pasienter med attakkpreget MS (Tjelle et al., 2019). Forfatterne har vurdert effekt, målt som årlig attakkrate, sykdomsprogresjon (EDSS) og nye MR-lesjoner, og sikkerhet, målt som risiko for død, alvorlige bivirkninger, frafall i studiene på grunn av bivirkninger samt risiko for noen utvalgte alvorlige og sjeldne bivirkninger.
Forfatterne har inkludert 35 randomiserte kontrollerte studier og 11 registerbaserte studier (uten tilfeldig fordeling til de ulike legemidlene) med totalt 31 340 deltakere/pasienter. De har søkt etter litteratur i 2018.
Modellen som er laget for å rangere legemidlene innbyrdes tar høyde for mulige forskjeller i resultater mellom randomisert og ikke-randomisert evidens. Tjelle og medarbeidere viser fullstendig rangering av alle legemidlene som inngår i nettverksanalysene for hver av utfallene de analyserer (Tjelle et al., 2019).
Liu og medarbeidere har sammenliknet mange av de samme legemidlene og utfallene som Folkehelseinstituttet (Liu, Liao, Wen, & Zhang, 2021). De har inkludert de nyere legemidlene ofatumumab, ozanimod og det gamle mitoksantron. De inkluderer ikke rituksimab. De gjør ved hjelp av nettverksanalyser en rangering av hva som mest trolig gir best resultat for antall årlige attakker og frafall pga bivirkninger. De rapporterer enkeltvis sammenlikning med placebo for flere utfall; MR-funn, sykdomsforverring ved 3 måneder. De inkluderer kun randomiserte kontrollerte studier med minst 24 måneders oppfølgingstid. Forfatterne søkte etter litteratur i november 2020. Etter sin seleksjonsprosess inkluderer de 21 studier (22 226 deltakere).
Tong og medarbeider (Tong et al., 2021) har undersøkt sphinogsine-1-phosphate (S1P) reseptorbaserte legemidler ved MS. De har inkludert 13 randomiserte kontrollerte studier med 10554 deltakere, alle publisert før mai 2020. Sammenliknet med FHI/Tjelle er det kommet med følgende nyere legemidler: siponimod, ozanimod, amiselimod og ponesimod. De rapporter på utfallene årlig attakkrate og bivirkninger som medfører avslutning av studielegemiddel/deltakelse i studien.
Bartosik-Psujek og medarbeidere undersøkte effekten av kladribin sammenliknet med andre legemidler i tablettform hos personer med RRMS (Bartosik-Psujek et al., 2021). De gjennomførte et systematisk litteratursøk i juni 2018 og har utført en nettverksanalyse for å kunne vurdere effekten på tvers av legemidler. Seks randomiserte kontrollert studier er inkludert. De rapporterte på utfallene NEDA-3, klinisk NEDA og MRI NEDA.
Bartosik-Psujek og medarbeidere vurderte det sammensatte endepunktet NEDA-3 over en 24 måneders periode (Bartosik-Psujek et al., 2021). En nettverksanalyse viser at kladribin ga høyere odds for å nå NEDA-3 enn placebo, enn dimetyl fumarat og enn teriflunomid. Det ble ikke vist forskjell sammenliknet med fingolimod.
I FHI/Tjelle sin rangering blir alle legemidlene høyere rangert enn placebo eller ingen behandling (Tjelle et al., 2019). Alemtuzumab, natalizumab og okrelizumab var rangert som de tre beste legemidlene for dette utfallet. Alemtuzumab har overlappende konfidensintervall med natalizumab, okrelizumab, kladribin, fingolimod og rituksimab (Tjelle et al., 2019).
Liu og medarbeidere rangerer ofatumumab, natalizumab og alemtuzumab som de tre beste for årlig attakkrate (Liu et al., 2021).
Tong og medarbeidere rapporterer at alle S1P legemidlene ga signifikant færre attakk enn placebo. Numerisk var rangeringen amiselimod, så ponesimod (Tong et al., 2021).
FHI/Tjelle og medarbeidere rapporterte at okrelizumab, alemtuzumab og natalizumab ble rangert som de tre beste alternativene for å motvirke sykdomsprogresjon i form av antall pasienter med progresjon per 1000 pasienter (Tjelle et al., 2019). De fant ingen statistisk signifikant forskjell mellom noen av sammenlikningene.
Liu og medarbeidere rangerte ikke legemidlene for risiko for sykdomsprogresjon ved 3 måneder (Liu et al., 2021). De viser derimot estimat på effekt av legemidlene sammenliknet med placebo. Numerisk hadde okrelizumab 600 mg og ofatumumab 20 mg høyest reduksjon i risiko.
Natalizumab, alemtuzumab og rituksimab ble rangert som de tre beste behandlingsalternativene for endring i EDSS (Tjelle et al., 2019). Forfatterne kommenterer at en endring i EDSS på under 0,5 kanskje ikke er klinisk viktig, og er tilbakeholdne med å si om noen av legemidlene kan sies å være overlegne/betydelig bedre enn andre.
FHI/Tjelle rangerer natalizumab, okrelizumab og alemtuzumab som de tre beste behandlingen ut fra risiko for nye MR-lesjoner (Tjelle et al., 2019).
Liu og medarbeidere beskriver at alle legemidlene ga signifikant færre nye eller forstørrede lesjoner etter 3 måneders behandling enn placebo (Liu et al., 2021). Forfatterne sier også at dimetyl fumarat, okrelizumab og interferon beta 1a i kombinasjon med natalizumab var de beste i å forbedre MRI utfall.
FHI/Tjelle beskriver noen utfordringer med konsistens i nettverket for analyser for dimetyl fumarat og natalizumab. Totalt rangerer de rituksimab, okrelizumab og fingolimod som det tre beste alternativene i forhold til risiko for alvorlige bivirkninger. Det er overlappende konfidensintervall for alle sammenlikningene med unntak av rituksimab sammenliknet med placebo, kladribin og teriflunomid. Således er det mulig at det ikke er store forskjeller i risiko for alvorlige bivirkninger (Tjelle et al., 2019).
FH/Tjelle rangerte rituksimab, natalizumab og alemtuzumab som de tre beste legemidlene ift andel pasienter som må avslutte behandling i løpet av en typisk studieperiode (Tjelle et al., 2019).
Liu og medarbeidere rapporterte at alemtuzumab ble høyest rangert i deres analyse, men at det ikke var statistisk signifikant forskjell mellom noen av legemidlene (Liu et al., 2021).
Tong og medarbeidere rapporterer at det var statistisk signifikant flere med bivirkninger som medførte studiestopp for fingolimod 1,25 mg og for ponesimod 40 mg sammenliknet med placebo. Ved rangering var ozanimod 1mg best og ponesimod 40 mg sist (Tong et al., 2021).
De identifiserte systematiske oversiktene rapporterte ikke på utfallene bivirkninger på lang sikt (for eksempel ved bruk av legemiddelet over mange år), livskvalitetsmålinger eller behov for bytte av legemiddel.
Først omtales kort de inkluderte studiene, deretter kommer oppsummering av resultatene for problemstillingen. "Hva er effekt av start med høyeffektiv behandling sammenlignet med annen behandling (moderat eller laveffektiv behandling) for personer med MS på funksjon (EDSS), bivirkninger, konversjon til progressiv MS og behov for legemiddelbytte?"
Forfatterne har gått sammen om å lage et nettverk med MS data (Big MS Data Network, BMSD) med data fra fem ulike registre, Danish MS Registry, Italian MS Registry, the Observatoire Français de la Sclérose en Plaques (OFSEP) registry, the MSBase Study Group og the Swedish MS Registry (Hillert et al., 2021).
I publikasjonen er det informasjon fra om lag 110 000 pasienter i perioden 1997 til 2016. Forfatterne har sett på behandlingsstopp; alle årsaker, midlertidige opphold, bytte til andre legemidler og varig seponering. Doseendring eller å legge til et ekstra legemiddel ble ikke regnet som opphold i behandling.
Forfatterne har undersøkt om det er en sammenheng mellom type legemiddel og timing av legemiddelstart og risiko for konversjon til sekundær progressiv MS. Det ble inkludert data fra registre i 21 land (MSBase + fem andre) (Brown et al., 2019). Deltakerne startet med legemiddelbehandling eller klinisk oppfølging i perioden 1988 til 2012, og det var krav om minst fire års oppfølgingstid. Legemidler som ble undersøkt var: interferon beta, glatirameracetat, fingolimod, natalizumab og alemtuzumab. Totalt 1555 pasienter ble matchet og inngikk i analysene.
Forfatterne undersøkte effekten av å starte med høyeffektive legemidler, definert som natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, kladribin, daclizumab eller okrelizumab, sammenliknet annen behandling, definert som interferon beta, teriflunomid, dimetylfumarat eller glatirameracetat, på funksjonsforverring (EDSS) og attakkrate (Buron et al., 2020). De inkluderte behandlingsnaive pasienter fra det danske MS registeret og matchet 194 personer i hver gruppe. Personene hadde startet legemiddelbehandling i perioden 2001 til 2018. Primærutfallet var tid til 6 måneders bekreftet forverring i EDSS. Sekundærutfall var tid til første attakk.
He og medarbeidere sammenliknet funksjonsendring (EDSS) på lang sikt mellom pasienter som startet med høyeffektive legemidler i løpet av det første to årene fra diagnose med pasienter som først startet etter fire til seks år (He et al., 2020). I begge grupper kunne deltakerne ha fått annen sykdomsmodifiserende behandling før de fikk høyeffektive legemidler. De har benyttet MSBase registeret og det svenske MS-registeret som kilde. De har kategorisert rituksimab, okrelizumab, mitoksantron, alemtuzumab og natalizumab som høyeffektive legemidler.
He og medarbeidere hentet ut data til sine analyser fra registre i april 2017 for MSBase og september 2019 fra MS-registeret i Sverige. Inklusjonskriteret var minst seks sammenhengende måneder med høyeffektive legemidler og oppfølging i minst seks år fra sykdomsdebut. Totalt ble 213 personer som startet behandling innen to år matched med 253 personer som startet innen fire til seks år.
Iaffaldano og medarbeidere undersøkte tidlig start med høyeffektive legemidler, definert som fingolimod, natalizumab, mitoksantron, kladribin, med en eskaleringsstrategi hvor pasientene startet med glatirameracetat, interferoner, azathioprine (median tid til eskalering var 6,3 år) (Iaffaldano et al., 2021). Utfallene var endring i EDSS score opp til ti års oppfølgingstid. Forfatterne fikk matchet 363 par, fra 62 italienske MS sentra.
Sacca og medarbeidere hadde som målsetting å identifisere prognostiske faktorer for behov for tidlig legemiddelbytte. De inkluderte 2954 nylig diagnostiserte pasienter fra 24 italienske MS sentra (iMUST) (Sacca et al., 2019). Årsaken til legemiddelbytte ble kategorisert som grunnet enten mangelfull effekt eller knyttet til manglende toleranse og sikkerhet.
Hanninen og medarbeidere undersøkte 6 måneders bekreftet EDSS progresjon og tid til første attakk hos finske pasienter med RRMS som startet med natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab eller rituksimab (154 pasienter) sammenliknet med pasienter som startet med dimetylfumarat, glatirameracetat, interferon beta eller teriflunomid (1771 pasienter) (Hanninen et al., 2021). Inkluderte pasienter måtte ha startet med behandling innen tre år etter diagnose og ha minst 2,5 års oppfølgingstid. Det er gjort analyser for gruppene som helhet og for matchede pasienter.
Harding og medarbeidere benyttet data fra sørøst Wales (Harding et al., 2019). De undersøkte endring i EDSS score etter 5 år og bekreftet funksjonsforverring hos personer behandlet med alemtuzumab eller natalizumab sammenliknet med personer behandlet med interferon beta, glatirameracetat, dimetylfumarat, fingolimod, eller teriflunomid. Totalt startet 104 personer i den første gruppen og 488 i den andre gruppen. Personene som startet rett på høyeffektiv behandling var på gruppenivå noe yngre og hadde hatt flere årlige attakker(ARR) enn de som startet med en eskaleringsstrategi.
Simonsen og medarbeidere benyttet databasen BOT-MS (Buskerud, Oslo og Telemark) og inkluderte alle pasienter som hadde blitt behandlet med høyeffektive legemidler, definert som natalizumab, fingolimod eller alemtuzumab, eller med annen behandling, definert som interferon beta, glatirameracetat, teriflunomid eller dimetylfumarat, for mer enn 12 måneder (N=694) (Simonsen et al., 2021). Hovedutfallet var andel uten ny sykdomsaktivitet men det er også informasjon om legemiddelbytter.
He og medarbeidere utførte analyser på forskjell i EDSS score i perioden seks til ti år etter sykdomsdebut mellom matchede pasienter som startet med høyeffektiv behandling (rituksimab, okrelizumab, mitoksantron, alemtuzumab eller natalizumab) tidlig (innen 0-2 år) sammenliknet med senere (4-6 år) (He et al., 2020). Det var mulig med annen sykdomsmodifiserende behandling før start med høyeffektive legemidler og 73 % av de i sen oppstart gruppen hadde fått interferon beta eller glatirameracetat som første behandling.
Justert forskjell i gjennomsnitt EDSS score for hele perioden seks til ti år etter sykdomsdebut var -0,98 poeng (95 % KI fra -1,51 til – 0,45) i favør av tidlig start. Andel pasienter med EDSS score over seks var også konsistent høyere for de med sen oppstart sammenliknet med tidlig oppstart Måletidspunkt var seks til ti år etter sykdomsdebut.
Harding og medarbeidere analyserte 41 pasienter som startet med alemtuzumab eller natalizumab sammenliknet med 138 personer behandlet med interferon beta, glatirameracetat, dimetylfumarat, fingolimod, eller teriflunomid (Harding et al., 2019). De måtte ha tilgang til EDSS score ved baseline og etter 5 års oppfølgingstid for å bli analysert. En regresjonsmodell med justering for kovariater/forklaringsvariabler viste at gruppen som startet med høyeffektiv behandling hadde en lavere endring i EDSS score enn de som startet i eskaleringsgruppen, β = −0,85; 95% KI, −1,38 til −0,32. En sensitivitetsanalyse hvor fingolimod ble flyttet til høyeffektivgruppen endret ikke resultatene.
Iaffaldano og medarbeidere matchet 363 pasienter som startet enten fingolimod, natalizumab, mitoksantron eller kladribin med 363 pasienter som startet med glatirameracetat, interferon beta eller azathioprine (Iaffaldano et al., 2021). Det ble rapportert på forskjell mellom gruppene i endring av EDSS score fra baseline til måletidspunktet. Det var statistisk signifikant lavere endring i EDSS score for gruppen som startet med høyeffektiv behandling sammenliknet med de som inngikk i en eskaleringsstrategi ved alle årene 1 til 10 etter oppstart.
He og medarbeidere 2020 sine analyser av data fra MSBase og det svenske MS registeret viste at kumulativ risiko for sykdomsforverring var lavere i gruppen med tidligere start av høyeffektive legemidler (HR 0,34, 95 % KI 0,23–0,51) (He et al., 2020). Analysen går fra første gang pasienten fikk et sykdomsmodifiserende legemiddel. Forskjellen gjelder også for analyser fra sykdomsstart HR 0,46, 95 % KI 0,31–0,68. Høyeffektiv behandling besto av rituksimab, okrelizumab, mitoksantron, alemtuzumab og natalizumab. Tidlig start var 0-2 år etter sykdomsdebut, mens forsinket start var innen 4-6 år. I begge grupper kunne de ha fått annen sykdomsmodifiserende behandling først.
Buron og medarbeidere 2020 benyttet det danske MS registeret og fant at gruppen som fikk natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, kladribin, daclizumab eller okrelizumab hadde lavere risiko for vedvarende EDSS forverring enn de som fikk interferon beta, teriflunomid, dimetylfumarat eller glatirameracetat, HR 0,53, 95 % KI 0,33–0,83 (Buron et al., 2020).
Hanninen og medarbeidere 2021 benyttet det finske MS registeret og fikk matchet 66 pasienter som startet med natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab eller rituksimab med 66 pasienter som startet med dimetylfumarat, glatirameracetat, interferon beta eller teriflunomid (Hanninen et al., 2021). Pasientene hadde inntil seks års oppfølgingstid. Sannsynligheten for 6 måneders sykdomsforverring målt ved EDSS var lavere ved både 3 og 5 år for de som fikk de høyeffektive legemidlene. Totalt sett var HR 0,60, 95 % KI 0,39–0,91. En sensitivitetsanalyse hvor fingolimod ble inkludert i høyeffektiv gruppen gjorde at funnene ikke lenger var signifikant n=73; HR 0,74 95 % KI 0,49–1,11.
Harding og medarbeidere rapporterte at median tid til vedvarende sykdomsprogresjon (i EDSS) var 6 år (95% KI, 3,4-8,2) for de som startet med alemtuzumab eller natalizumab og 3.1 (95% KI, 2,6-4,0) for personer i eskaleringsgruppen som startet med interferon beta, glatirameracetat, dimetylfumarat, fingolimod, eller teriflunomid (log-rank test P =0,05) (Harding et al., 2019). Det ble ikke vist statistisk signifikant forskjell i tid til vedvarende sykdomsprogresjon, justert hazard ratio, 0,74; 95 % KI, 0,52-1,06.
Brown og medarbeidere viste at pasienter som startet med fingolimod, alemtuzumab eller natalizumab (n = 235) hadde lavere konversjon til sekundær progressiv MS enn matchede pasienter som startet med glatirameracetat eller interferon beta (n = 380), HR var 0,66 (95 % KI, 0,44-0,99; median oppfølgingstid 5,8 år; IQR, 4,7-8,0 år) (Brown et al., 2019). Etter 5 år hadde, 7 % vs 12 %, og etter 9 år hadde 16 % vs 27 %, konvertert til sekundær progressiv MS.
Hanninen og medarbeidere rapporterte at sannsynligheten for attakk ved 3 og 5 år var 27,6% (95 % KI 18,5–35,7) og 34,6 % (95 % KI 24,1–43,6) i gruppen som fikk natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab eller rituksimab og 43,9 % (95 % KI 33,5–52,6) og 47,2% (95 % KI 36,6–56,1) hos de som startet med dimetylfumarat, glatirameracetat, interferon beta eller teriflunomid (Hanninen et al., 2021). Gjennomsnittlig antall attakker i oppfølgingsperioden på max 6 år var 0,7 (sd 1,54) i høyeffektiv gruppen og 1,4 (sd 2,5) hos de som fikk annen behandling.
Buron og medarbeidere rapporterte at personer som fikk natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, kladribin, daclizumab eller okrelizumab hadde lengre tid til første attakk sammenliknet med de som fikk interferon-beta, teriflunomid, dimetylfumarat eller glatirameracetat, HR 0,50, 95 % KI 0,37–0,67 (Buron et al., 2020).
Hanninen og medarbeidere rapporterte at pasientene som startet med natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab eller rituksimab hadde lavere rate til første tilbakefall/attakk enn de som startet med dimetylfumarat, glatirameracetat, interferon beta eller teriflunomid, HR 0,70, 95 % KI 0,52–0,94, basert på 2x105 matchede pasienter (Hanninen et al., 2021). En sensitivitetsanalyse hvor fingolimod ble inkludert viste tilsvarende resultat, n=115; HR 0,64 95 % KI 0,52–0,94.
Hillert og medarbeidere definerte bytte av legemiddel dersom det ikke var mer enn seks måneder mellom avslutting av et legemiddel og start med et annet. Forfatterne har analysert for IFNβ-1a IM, IFNβ-1a SC, IFNβ-1b, glatirameracetat, IFNβ-1a uspesifisert, natalizumab, rituksimab, fingolimod, dimetylfumarat, teriflunomid, alemtuzumab og andre (Hillert et al., 2021).
I løpet av observasjonsperioden 1997 til 2016 ble 68 % av legemiddelbehandlingene stanset. Av disse byttet 87 % til et annet legemiddel innen 6 måneder. Antall stans omregnet til insidens per personår med behandling:
Sacca og medarbeidere brukte data fra italienske MS sentra og fant at risiko for å bytte legemiddel på grunn av mangelfull effekt var redusert med 50 % for fingolimod, 87 % for natalizumab, 40 % for dimetylfumarat og 79 % for teriflunomid sammenliknet med interferon beta. Interferon beta og glatirameracetat hadde tilsvarende risiko for bytte (Sacca et al., 2019). Alle forskjellene var statistisk signifikante. Sammenliknet med interferon beta var risiko for bytte av legemiddel på bakgrunn av toleranse/sikkerhet følgende glatirameracetat HR 0,61 (0,46–0,81), dimetylfumarat 0,57 (0,35–0,92), fingolimod 0,35 (0,19–0,68) og natalizumab 1,43 (1,05– 1,94).
Simonsen og medarbeidere rapporterte at pasienter som startet med interferoner, glatirameracetat, teriflunomid eller dimetylfumarat hadde større sannsynlighet for å måtte bytte legemiddel enn de som startet behandling med natalizumab, fingolimod eller alemtuzumab, 65,2 vs. 29,2 %, p < 0.001 (Simonsen et al., 2021).
Hanninen og medarbeidere rapporterte ingen dødsfall i høyeffektiv gruppen (n=154) og syv dødsfall i gruppen som fikk annen behandling (n=1771), hvorav ett var omtalt som "advanced MS" (Hanninen et al., 2021).
Harding og medarbeidere rapporterte om utvikling av autoimmune tilstander hos 47 % av de som fikk alemtuzumab og totalt 7 alvorlige uønskede hendelser (1,4 %) hos de som var i eskaleringsgruppen som startet behandling med interferoner, glatirameracetat, dimetylfumarat, fingolimod, eller teriflunomid (Harding et al., 2019).
Hanninen og medarbeidere rapporterte at det ikke var signifikant forskjell i uønskede hendelser mellom de som fikk høyeffektive legemidler og de som fikk andre legemidler, med henholdsvis 8,4 % og 14,2 % (Hanninen et al., 2021).
Livskvalitet var ikke rapportert for denne problemstillingen i identifisert forskning.
Nye MR-lesjoner var ikke rapportert for denne problemstillingen i identifisert forskning.
Alping, P., Frisell, T., Novakova, L., Islam-Jakobsson, P., Salzer, J., Björck, A., Axelsson, M., Malmeström, C., ... Piehl, F. (2016). Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Annals of Neurology, 79(6), 950-8.
Alvarez, E., Longbrake, E. E., Rammohan, K. W., Stankiewicz, J., & Hersh, C. M. (2023). Secondary hypogammaglobulinemia in patients with multiple sclerosis on anti-CD20 therapy: Pathogenesis, risk of infection, and disease management. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 79, 105009.
Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de, S., I.P (2020). Siponimod for the treatment of adult patients with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) with active disease evidenced by relapses or imaging features of inflammatory activity European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA). Hentet fra https://eunethta.eu/ptja08/
Barkhof, F., Kappos, L., Wolinsky, J. S., Li, D. K. B., Bar-Or, A., Hartung, H. P., Belachew, S., Han, J., ... Hauser, S. L. (2019). Onset of clinical and MRI efficacy of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis. Neurology, 93(19), e1778-e1786.
Barry, B., Erwin, A. A., Stevens, J., & Tornatore, C. (2019). Fingolimod Rebound: A Review of the Clinical Experience and Management Considerations. Neurol Ther, 8(2), 241-250.
Bartosik-Psujek, H., Kaczynski, L., Gorecka, M., Rolka, M., Wojcik, R., Zieba, P., & Kaczor, M. (2021). Cladribine tablets versus other disease-modifying oral drugs in achieving no evidence of disease activity (NEDA) in multiple sclerosis-A systematic review and network meta-analysis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 49, 102769.
Brown, J. W. L., Coles, A., Horakova, D., Havrdova, E., Izquierdo, G., Prat, A., Girard, M., Duquette, P., ... Group, M. S. S. (2019). Association of Initial Disease-Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA, 321(2), 175-187.
Buron, M. D., Chalmer, T. A., Sellebjerg, F., Barzinji, I., Christensen, J. R., Christensen, M. K., Hansen, V., Illes, Z., ... Magyari, M. (2020). Initial high-efficacy disease-modifying therapy in multiple sclerosis: A nationwide cohort study. Neurology, 95(8), e1041-e1051.
Cohen, J. A., Barkhof, F., Comi, G., Hartung, H. P., Khatri, B. O., Montalban, X., Pelletier, J., Capra, R., ... Kappos, L. (2010). Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 362(5), 402-15.
Comi, G., Cook, S., Rammohan, K., Soelberg Sorensen, P., Vermersch, P., Adeniji, A. K., Dangond, F., & Giovannoni, G. (2018). Long-term effects of cladribine tablets on MRI activity outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: the CLARITY Extension study. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 11, 1.756285617753365E15.
Comi, G., Kappos, L., Selmaj, K. W., Bar-Or, A., Arnold, D. L., Steinman, L., Hartung, H. P., Montalban, X., ... Cohen, J. A. (2019). Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurology, 18(11), 1009-1020.
de Stefano, N., Barkhof, F., Montalban, X., Achiron, A., Derfuss, T., Chan, A., Hodgkinson, S., Prat, A., ... Roy, S. (2022). Early Reduction of MRI Activity During 6 Months of Treatment With Cladribine Tablets for Highly Active Relapsing Multiple Sclerosis: MAGNIFY-MS. Neurology neuroimmunology & neuroinflammation, 9(4)
Giovannoni, G., Comi, G., Cook, S., Rammohan, K., Rieckmann, P., Soelberg Sørensen, P., Vermersch, P., Chang, P., ... Greenberg, S. J. (2010). A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 362(5), 416-26.
Giovannoni, G., Soelberg Sorensen, P., Cook, S., Rammohan, K., Rieckmann, P., Comi, G., Dangond, F., Adeniji, A. K., & Vermersch, P. (2018). Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Multiple Sclerosis, 24(12), 1594-1604.
Hanninen, K., Viitala, M., Atula, S., Laakso, S. M., Kuusisto, H., & Soilu-Hanninen, M. (2021). Initial treatment strategy and clinical outcomes in Finnish MS patients: a propensity-matched study. Journal of Neurology,
Harding, K., Williams, O., Willis, M., Hrastelj, J., Rimmer, A., Joseph, F., Tomassini, V., Wardle, M., ... Tallantyre, E. (2019). Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol, 76(5), 536-541.
Hauser, S. L., Bar-Or, A., Cohen, J. A., Comi, G., Correale, J., Coyle, P. K., Cross, A. H., de Seze, J., ... Kappos, L. (2020). Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 383(6), 546-557.
Hauser, S. L., Bar-Or, A., Comi, G., Giovannoni, G., Hartung, H. P., Hemmer, B., Lublin, F., Montalban, X., ... Kappos, L. (2017). Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 376(3), 221-234.
He, A., Merkel, B., Brown, J. W. L., Zhovits Ryerson, L., Kister, I., Malpas, C. B., Sharmin, S., Horakova, D., ... group, M. S. s. (2020). Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurology, 19(4), 307-316.
Hillert, J., Magyari, M., Soelberg Sorensen, P., Butzkueven, H., Van Der Welt, A., Vukusic, S., Trojano, M., Iaffaldano, P., ... Spelman, T. (2021). Treatment Switching and Discontinuation Over 20 Years in the Big Multiple Sclerosis Data Network. Frontiers in Neurology, 12 (no pagination)
Holmøy, T., Torkildsen, Ø., & Myhr, K. M. (2017). An update on cladribine for relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 18(15), 1627-1635.
Iaffaldano, P., Lucisano, G., Caputo, F., Paolicelli, D., Patti, F., Zaffaroni, M., Brescia Morra, V., Pozzilli, C., ... Italian, M. S. R. (2021). Long-term disability trajectories in relapsing multiple sclerosis patients treated with early intensive or escalation treatment strategies. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 14, 1.7562864211019574E16.
Iannetta, M., Landi, D., Cola, G., Campogiani, L., Malagnino, V., Teti, E., Coppola, L., Di Lorenzo, A., ... Sarmati, L. (2021). B- and T-Cell Responses After SARS-CoV-2 Vaccination in Patients With Multiple Sclerosis Receiving Disease Modifying Therapies: Immunological Patterns and Clinical Implications. Frontiers in Immunology, 12, 796482.
Kappos, L., Fox, R. J., Burcklen, M., Freedman, M. S., Havrdová, E. K., Hennessy, B., Hohlfeld, R., Lublin, F., ... Sprenger, T. (2021). Ponesimod Compared With Teriflunomide in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis in the Active-Comparator Phase 3 OPTIMUM Study: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol, 78(5), 558-567.
Kappos, L., Li, D., Calabresi, P. A., O'Connor, P., Bar-Or, A., Barkhof, F., Yin, M., Leppert, D., ... Hauser, S. L. (2011). Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, 378(9805), 1779-87.
König, M., Torgauten, H. M., Tran, T. T., Holmøy, T., Vaage, J. T., Lund-Johansen, F., & Nygaard, G. O. (2022). Immunogenicity and Safety of a Third SARS-CoV-2 Vaccine Dose in Patients With Multiple Sclerosis and Weak Immune Response After COVID-19 Vaccination. JAMA Neurol, 79(3), 307-309.
Langer-Gould, A. M., Smith, J. B., Gonzales, E. G., Piehl, F., & Li, B. H. (2023). Multiple Sclerosis, Disease-Modifying Therapies, and Infections. Neurology neuroimmunology & neuroinflammation, 10(6)
Leist, T. P., Comi, G., Cree, B. A., Coyle, P. K., Freedman, M. S., Hartung, H. P., Vermersch, P., Casset-Semanaz, F., ... oral cladribine for early, M. S. S. G. (2014). Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurology, 13(3), 257-67.
Liu, Z., Liao, Q., Wen, H., & Zhang, Y. (2021). Disease modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review and network meta-analysis. Autoimmunity Reviews, 20(6), 102826.
Major, E. O., Yousry, T. A., & Clifford, D. B. (2018). Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy and risks associated with treatments for multiple sclerosis: a decade of lessons learned. Lancet Neurology, 17(5), 467-480.
Maunula, A., Atula, S., Laakso, S. M., & Tienari, P. J. (2024). Frequency and risk factors of rebound after fingolimod discontinuation - A retrospective study. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 81, 105134.
Miller, D. H., Khan, O. A., Sheremata, W. A., Blumhardt, L. D., Rice, G. P., Libonati, M. A., Willmer-Hulme, A. J., Dalton, C. M., ... O'Connor, P. W. (2003). A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 348(1), 15-23.
Nygaard, G. O., Torgauten, H., Skattebol, L., Hogestol, E. A., Sowa, P., Myhr, K. M., Torkildsen, O., & Celius, E. G. (2022). Risk of fingolimod rebound after switching to cladribine or rituximab in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 62, 103812.
Ohm, I. K., Tjelle, T. E., Rose, C., Hamidi, V., Hagen, G., Fretheim, A. (2020). Disease modifying drugs for treatment of primary progressive multiple sclerosis: A health technology assessment Norway: Norwegian Institute of Public Health (NIPH). Hentet fra https://www.fhi.no/en/publ/2020/sykdomsbegrensende-legemidler-for-behandling-av-primar-progressiv-multippel/
Oksbjerg, N. R., Nielsen, S. D., Blinkenberg, M., Magyari, M., & Sellebjerg, F. (2021). Anti-CD20 antibody therapy and risk of infection in patients with demyelinating diseases. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 52, 102988.
Patti, F., Visconti, A., Capacchione, A., Roy, S., Trojano, M., & Group, C. S. (2020). Long-term effectiveness in patients previously treated with cladribine tablets: a real-world analysis of the Italian multiple sclerosis registry (CLARINET-MS). Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 13, 1.756286420922685E15.
Pfeuffer, S., Rolfes, L., Hackert, J., Kleinschnitz, K., Ruck, T., Wiendl, H., Klotz, L., Kleinschnitz, C., ... Pul, R. (2022). Effectiveness and safety of cladribine in MS: Real-world experience from two tertiary centres. Multiple Sclerosis, 28(2), 257-268.
Pfeuffer, S., Rolfes, L., Hackert, J., Kleinschnitz, K., Ruck, T., Wiendl, H., Klotz, L., Kleinschnitz, C., ... Pul, R. (2022). Effectiveness and safety of cladribine in MS: Real-world experience from two tertiary centres. Multiple Sclerosis, 28(2), 257-268.
Polman, C. H., O'Connor, P. W., Havrdova, E., Hutchinson, M., Kappos, L., Miller, D. H., Phillips, J. T., Lublin, F. D., ... Sandrock, A. W. (2006). A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 354(9), 899-910.
Prosperini, L., Kinkel, R. P., Miravalle, A. A., Iaffaldano, P., & Fantaccini, S. (2019). Post-natalizumab disease reactivation in multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 12, 1.756286419837809E15.
Roos, I. (2023). Effectiveness of cladribine compared to fingolimod, natalizumab, ocrelizumab and alemtuzumab in relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, 29(3), Poster P731/236.
Rød, B. E.. (2024). Langtidseffekt av kladribin og rituksimab ved multippel sklerose En retrospektiv parallell kohortstudie Årsmøtet i Norsk Nevrologisk Forening, Oslo. Hentet fra https://www.uib.no/sites/w3.uib.no/files/attachments/langtidseffekt_av_kladribin_og_rituksimab_ved_multippel_sklerose_en_retrospektiv_parallell_kohortstudie_2.pdf
Sacca, F., Lanzillo, R., Signori, A., Maniscalco, G. T., Signoriello, E., Lo Fermo, S., Repice, A., Annovazzi, P., ... Sormani, M. P. (2019). Determinants of therapy switch in multiple sclerosis treatment-naive patients: A real-life study. Multiple Sclerosis, 25(9), 1263-1272.
Samjoo, I. A., Worthington, E., Haltner, A., Cameron, C., Nicholas, R., Rouyrre, N., Dahlke, F., & Adlard, N. (2020). Matching-adjusted indirect treatment comparison of siponimod and other disease modifying treatments in secondary progressive multiple sclerosis. Current Medical Research and Opinion, 36(7), 1157-1166.
Simonsen, C. S., Flemmen, H. O., Broch, L., Brunborg, C., Berg-Hansen, P., Moen, S. M., & Celius, E. G. (2021). Early High Efficacy Treatment in Multiple Sclerosis Is the Best Predictor of Future Disease Activity Over 1 and 2 Years in a Norwegian Population-Based Registry. Frontiers in Neurology, 12, 693017.
Sormani, M. P., Schiavetti, I., Carmisciano, L., Cordioli, C., Filippi, M., Radaelli, M., Immovilli, P., Capobianco, M., ... Salvetti, M. (2022). COVID-19 Severity in Multiple Sclerosis: Putting Data Into Context. Neurology neuroimmunology & neuroinflammation, 9(1)
Spelman, T., Herring, W. L., Zhang, Y., Tempest, M., Pearson, I., Freudensprung, U., Acosta, C., Dort, T., ... Butzkueven, H. (2022). Comparative Effectiveness and Cost-Effectiveness of Natalizumab and Fingolimod in Patients with Inadequate Response to Disease-Modifying Therapies in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis in the United Kingdom. Pharmacoeconomics, 40(3), 323-339.
Steinman, L., Fox, E., Hartung, H. P., Alvarez, E., Qian, P., Wray, S., Robertson, D., Huang, D., ... Cree, B. A. C. (2022). Ublituximab versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 387(8), 704-714.
Tjelle, T. E., Rose, C., Ohm, I. K., Pike, E., Håheim, Ll, ... Bidonde, J. (2019). Disease-modifying treatments for relapsing remitting multiple sclerosis, including rituximab. A health technology assessment Norway: Norwegian Institute of Public Health (NIPH). Hentet fra https://www.fhi.no/en/publ/2019/Disease-modifying-treatments-for-relapsing-remitting-multiple-sclerosis-including-rituximab.-A-health-technology-assessment./
Tong, J., Zou, Q., Chen, Y., Liao, X., Chen, R., Ma, L., Zhang, D., & Li, Q. (2021). Efficacy and acceptability of the S1P receptor in the treatment of multiple sclerosis: a meta-analysis. Neurological Sciences, 42(5), 1687-1695.
Torgauten, H., Onyango, T. B., Hallin, E. I., Serkland, T. T., Skrede, S., Langeland, N., Cox, R., Wergeland, S., ... Torkildsen, Ø. (2024). Hospitalisations and humoral vaccine response to COVID-19 in vaccinated MS patients treated with rituximab. Multiple Sclerosis And Related Disorders, in press
Zanetta, C., Rocca, M. A., Meani, A., Martinelli, V., Ferre, L., Moiola, L., & Filippi, M. (2023). Effectiveness and safety profile of cladribine in an Italian real-life cohort of relapsing-remitting multiple sclerosis patients: a monocentric longitudinal observational study. Journal of Neurology, 270(7), 3553-3564.
Zhu, C., Kalincik, T., Horakova, D., Zhou, Z., Buzzard, K., Skibina, O., Alroughani, R., Izquierdo, G., ... Group, M. S. S. (2023). Comparison Between Dimethyl Fumarate, Fingolimod, and Ocrelizumab After Natalizumab Cessation. JAMA Neurol, 80(7), 739-748.
Siste faglige endring: 30. april 2024