7. Diabetisk fot og nevropati

Ved bruk av monofilament for identifisering av polynevropati

Identifisering av personer med diabetisk nevropati er et viktig redskap i forebyggingen av fotsår, kartlegging av fare for fall og kartlegging av smertefull nevropati.

Bruk av 10-g monofilament er tilstrekkelig for å identifisere personer med sannsynlig nevropati og har en sensitivitet på 77 % og spesifisitet på 96 % sammenlignet med gullstandard som var nevrografi. Dette anses som gode resultater for enkle, kliniske tester. På grunn av noe lav sensitivitet bør man ved symptomer vurdere tilleggsundersøkelser.
Monofilament og vibrasjonsfølsomhet predikerer også risiko for utvikling av diabetisk nevropati i løpet av 4 år (Perkins BA, 2010).

Ved bruk av monofilament for risikovurdering for utvikling av diabetisk fotsår:

Risikostratifiseringen er et viktig redskap i forebyggingen av (nye) fotsår (Crawford F, 2015).

Bruk av en 10-g monofilament eller palpering av fotpulser er tilstrekkelig for å identifisere personer med moderat økt risiko for utvikling av fotsår med OR hhv 3.44 (95% KI 2.77-4.26) og 2.60 (1.8,3.75) for pasienter uten tidligere fotsår eller amputasjon. Har pasienten hatt tidligere fotsår eller amputasjon er dette i seg selv tilstrekkelig for å identifisere personer med høy risiko.

For bruk av monofilament for identifisering av polynevropati

Vi har stor tiltro til estimatene for testene som er anbefalt for screening (test med 10-g monofilament og vibrasjonssans). Estimatene kommer fra en tverrsnittsstudie (Perkins BA, 2001). Pasientene i studien representerer ikke en kohort fra primærhelsetjenesten, men en blandet gruppe hovedsakelig fra spesialisthelsetjenesten. Man forventer derfor en lavere prevalens av nevropati blant pasientene i primærhelsetjenesten enn i kohorten.

For bruk av monofilament for risikovurdering for utvikling av diabetisk fotsår

Vi har stor tiltro til effektestimatene som ligger til grunn for anbefalingen (test med 10-g monofilament og palpering av fotpulser) blant personer som ikke tidligere har hatt fotsår. Estimatet kommer fra en stor systematisk review av høy kvalitet. Selv om den baserer seg på observasjonsstudier er størrelsen og kvaliteten av en slik art at den oppgraderes i GRADE. Vi har lavere tiltro til de resterende faktorenes prediktive verdi: høy alder, kjønn (mann), lengre varighet av diabetes, høyere BMI, røyking, alkohol, insulinbruk, nefropati, HbA1c, fotdeformiteter, aleneboende, depresjon, nedsatt syn, nedsatt ankel/arm indeks og hjerte-karsykdom.

Det er lite evidens på den mest optimale frekvens for screeningintervaller spesielt i grupper med lav/middels risiko.

Tiltaket anses som akseptabelt av pasienten. Undersøkelse for påvisning av nevropati er viktig for å utjevne helsemessige ulikheter da gruppen med nevropati har større risiko for fotsår som er assosiert med økt dødelighet (Iversen MM, 2009).

Når det gjelder risikovurdering for fotsår, antar vi at de fleste pasienter vil ønske dette, og den foreslåtte oppfølging som angitt i praktisk info.

Risikovurderingen kan mulig bidra til at pasienten blir engstelig, men gevinstene anses som større enn mulige ulemper.

Det er ikke behov for ekstra ressurser da undersøkelse med monofilament er lite ressurskrevende. Undersøkelse med monofilament tar ca 1 minutt. Fotundersøkelse inngår allerede i årskontrollen for pasientgruppen. Fotundersøkelse og symptomscreening burde kunne gjennomføres ila 5 minutter.

Anbefalingen innebærer en systematisk håndtering av forebygging av diabetisk fotsår, og støtter opp under eksisterende anbefalinger. Dette handler mer om å tilpasse organiseringen enn økte kostnader. I dag får rundt 30-40 % undersøkt føttene som anbefalt (Claudi T, 2008; Iversen MM, 2008).

Det anbefales at pasientopplæring i forebygging av fotsår gjøres i forbindelse med risikovurdering.

Aktiv bruk av anbefalingen i klinisk praksis vil kunne bidra til reduserte kostnader for helsevesenet og bedre resultater for pasientene.

Siden diabetiske fotsår er en stor belastning for den enkelte pasient, er det viktig å identifisere pasienter med moderat til høy risiko for fotsår for å gi nødvendig opplæring og oppfølging. Klinisk erfaring tilsier nytte av undervisning på kort sikt, både når det gjelder kunnskap og pasienttilfredshet, selv om det ikke finnes god evidens på at det har effekt på lang sikt.

Det er lite evidens for at systematisk, strukturert opplæring har effekt. Kvaliteten på evidensen er moderat og anbefalingen er derfor svak. Vi foreslår at man ikke bør prioritere strukturert, systematisk opplæring, men foreslår likevel at generell opplæring bør inngå som en del av den eksisterende pasientkontakten. Generelt var de fleste studier små og av dårlig kvalitet, og besto av en kombinasjon av primær- og sekundærforebyggende tiltak. For eksempel hadde de aktuelle studier kun inkludert personer med tidligere diabetisk fotsår. Gevinsten av forebyggende tiltak i slike studier vil være vanskelig å påvise, da tidligere fotsår er den viktigste prediktor for nye fotsår, og dermed direkte assosiert med det primære utfallsmål, som er utsettelse eller forebygging av nye fotsår.

Det anses som viktig med individuell opplæring (Jeffcoate WJ, 2011). For den enkelte pasient er tiltaket daglig å undersøke føttene. For personer som er deprimert og/eller med redusert helserelatert livskvalitet kan det være en tilleggsbelastning siden egenbehandling og oppfølging krever mye av den enkelte pasient. Pasienter med høy risiko for fotsår er av erfaring en gruppe pasienter med lav etterlevelsesevne/compliance, og som det er ekstra viktig å motivere til egenomsorg. Det kan være nødvendig med tilrettelegging for personer med innvandrerbakgrunn, som bruk av tolk, gruppeundervisning, evt. kjønnsdelte grupper.

Den mest relevante studien (Lincoln NB, 2008) viste ingen forskjell mellom strukturert og ikke-strukturert opplæring. Når det i tillegg er svært ressurskrevende vil vi ikke anbefale å prioritere et slikt strukturert opplegg, mens generell opplæring bør kunne gjennomføres innenfor dagens rammefaktorer.

Fordelen er at det sannsynligvis minsker risikoen for fotsår. Det er lite ulemper forbundet for pasienten med tilpasning av trykkavlastende såler eller sko. Først og fremst kan det være et logistisk problem. I Norge må rekvisisjon for slike ortopediske hjelpemidler fylles ut av spesialist i indremedisin, ortopedi, fysikalsk medisin eller nevrologi. Dette kan medføre ventetid for en poliklinisk konsultasjon hos tilsvarende spesialist. Pasienten må også reise til et ortopedisk teknisk verksted for å få tilpasset sålene eller skoene.

Trykkavlastende såler: Vi har moderat tiltro til kvaliteten på evidensen for bruk av individuelt tilpasset fotsenger hos pasienter med diabetes med tidligere fotsår.

Vi har mindre tiltro til effekten av individuelt tilpassete fotsenger hos pasienter med moderat risiko for fotsår og pasienter med høy risiko for fotsår, men som ikke har hatt sår tidligere (Ulbrecht JS, 2014).

Trykkavlastende sko: Vi har svak tiltro til kvalitet på evidensen for bruk av terapeutiske sko hos pasienter med diabetes med tidligere fotsår/høy risiko for utvikling av fotsår. Dette gjelder prefabrikkerte terapeutiske sko og ikke individuelt sydde ("custom-made") terapeutiske sko som ikke er vurdert.

Vi har mindre tiltro til effekten av terapeutiske sko hos pasienter med moderat risiko for fotsår og pasienter med høy risiko for fotsår (men som ikke har hatt sår tidligere, har vesentlig fot deformitet eller er tidligere amputert i fotnivå).

Trykkavlastende såler: Erfaringen fra den kliniske hverdagen viser at pasientene oftest er positivt innstilt til å få tilpasset slike fotsenger. Mange pasienter er opptatt av at fotsengene lett kan flyttes mellom forskjellige par sko. Compliance over tid er imidlertid sannsynligvis relativ dårlig.

Det er få ulemper. De må rekvireres av spesialist og ofte tilpasses underveis og fornyes. De har høy kostnad.

Trykkavlastende sko: Klinisk erfaring viser at pasientene som oftest er positivt innstilt til å få tilpasset terapeutiske sko. Kvinnelige pasienter er ofte opptatt av estetikken av slike sko og beskriver ofte at de opplever at skoene er brede å se på. Compliance over tid antas å være relativ lav.

Anbefalingene er brukt i Norge i dag. Ressursene er bla. spesialist som skriver ut rekvisisjon, pasientreise til ortopediingeniør, produksjon og tilpasning av fotsengene hos ortopediteknisk firma, eventuell justering av fotsengene underveis og fornying av fotsengene. Tiltaket er livslangt slik at det hos spesielt yngre pasienter kan medføre en ikke ubetydelig utgift med egenandel for fotsenger i løpet av et liv med diabetes.

En grov kost-nytte-analyse vil kunne la seg gjennomføre med bakgrunn i utfallene fra Ulbecht JS, 2014 sin studie. Til dette trenger man tall om antall diabetes pasienter i høyrisiko gruppe for fotsår i Norge, prisene av fotsengene, og hva det koster i gjennomsnitt å behandle et fotsår i Norge. Vi har ikke utført slik kost-nytte-analyse.

Som en indikasjon koster individuelt tilpassete fotsenger i 2015 ca. 2800,-. Egenandel 440,- . Rett til to par/år, søknad om flere mulig. Prefabrikkerte diabetiske sko: ca 2600.-. Egenandel 640,-. Rett til fire par 1. året, deretter to par/år. I de aller fleste tilfeller trengs det individuelt tilpasset fotseng i disse skoene: Total kostnad ca 5400,-/par.Håndsydde sko: Ca. 7000-12.000.- per par. Rett til fire par 1. året, deretter to par/år. 640,- i egenandel.

Sørgård B, 2009 viser at ortopediske hjelpemidler utgjør 28% av totalkostnader av å behandle fotsår ved diabetes.

Multidisiplinære team har vist seg å redusere mortalitet og amputasjoner hos diabetespasienter med fotsår. I den nyeste (og største) studien (Weck M, 2013) var det en nesten fem ganger så høy amputasjonsrate i kontrollgruppen sammenlignet med de som ble behandlet i multidisiplinært team (RR 0,22, KI 0.15-0.31).

For mortalitet i løpet av sykehusoppholdet var det nesten fire ganger flere som døde i kontrollgruppen sammenlignet med de som fikk behandling i et multidisiplinært team (RR 0,26, KI 0.15-0.45).

I tillegg til effektene på tilheling og amputasjonsfrekvens, vil slike team gi bedre koordinering (medisinsk/kirurgisk) og for klinikerne god faglig støtte. Samtidig vil dette gi bedre ressursutnytting siden et stort antall nye/alternative behandlingsmetoder forutsetter erfaring og kompetanse.

For pasientene er det ingen klare ulemper slik vi ser det. Ved en eventuell sentralisering av teamene vil det imidlertid bli lengre reisevei for en del av pasientene.

For spørsmålet hvordan man bør organisere behandlingen av fotsår i spesialisthelsetjenesten har vi vurdert en observasjonsstudie (Weck M, 2013) og NICEs anbefaling for tverrfaglig oppfølging av diabetisk fot (NICE, 2015). Weck rapporterer stor effekt av multidisiplinær behandling av fotsår relatert til mortalitet og amputasjoner over ankelleddet. Resultatene er signifikante og konfidensintervallet smalt, til tross for at det er relativt få events (totalt 65 dødsfall og 142 store amputasjoner). Vi mener studien er godt gjennomført og appliserbar til norske forhold. NICE har vurdert kvaliteten på sine inkluderte studier som svært lav, hovedsakelig pga manglende data, men resultatene stemmer godt overens med hva Weck fant.

Vi fant ingen studier som undersøker om henvisning på et spesielt tidspunkt eller ved spesielle karakteristika ved såret, gir bedre resultater. Vi har således ingen egen GRADE-evaluert litteratur som belyser dette spørsmålet. Mange observasjonsstudier har derimot kartlagt hvilke faktorer ved sår/pasient som predikerer dårligere utfall. I utarbeidelsen av anbefalingen om henvisningsrutiner har vi støttet oss denne litteraturen og til andre retningslinjer.

Poliklinisk behandling er krevende for pasienter med lang reisevei. Vi antar at fordelen med spesialisert behandling oppveier mulige ulemper.

Fotsårbehandling i multidisiplinære fotsårteam er ressurskrevende, og intuitivt ser man at multidisiplinære team vil være kostbart. Kostnaden for amputasjoner er derimot også høy. Kostnad-nytte for henvisning til fotsår-team anser vi subjektivt som god. En nyere britisk kostnad-nytte-analyse (Kerr 2012) viser at multidisiplinære fotsårteam er kostnadseffektivt. Likeså eldre svenske studier. Det finnes dog ingen oppdaterte kostnad-nytte-analyser med god overførbarhet til norske forhold.

Anbefalingen om henvisningsrutiner vil antageligvis føre til at flere pasienter blir henvist til spesialisthelsetjenesten og at flere amputasjoner blir forhindret.

Amitritylin: Behandling med amitriptylin er vist å gi en signifikant sannsynlighet for minst 30 % smertereduksjon (NNT 5,9). Vi har dårlige data når det gjelder 50 % smertereduksjon, noe som ville være mer klinisk betydningsfullt for pasient. Amitriptylin er velkjent gjennom mange år, slik at vi har utstrakt klinisk erfaring og kjenner til hvordan effekt og bivirkninger arter seg. De fleste pasienter vil oppleve minst én bivirkning, hyppigst forekommer tørr munn, forstoppelse, somnolens, svimmelhet og palpitasjoner (NNH 4,1). Hos eldre kan amitriptylin gi en kraftig sedativ og anti-kolinerg effekt, med fare for bla kognitiv svikt, delir og fall. Ved bruk hos eldre bør dosen være lavere og trappes forsiktigere opp.

Duloksetin: Behandling med duloksetin 60 eller 120 mg er i relativt korte studier vist å gi en ca 1,5 ganger øket sannsynlighet for minst 50% smertereduksjon sammenlignet med placebo (NNT= 5 etter 12 uker). Dette er regnet for å være en klinisk betydningsfull smertereduksjon. Det er også vist positive effekter både på fysisk (begge doser) og psykisk livskvalitet (kun ved 120 mg). Medikamentet er relativt nytt, og vi har begrenset langtidserfaring. Ca 15 % opplever bivirkninger, hvorav hyppigst forekommende er tørr munn, svimmelhet, somnolens, kvalme og forstoppelse. Bivirkningene er til en viss grad doseavhengige.

Gabapentin: Behandling med ≥ 1200 mg gabapentin er vist å gi en signifikant sannsynlighet for 50 % smertereduksjon, NNT 5,9. Dette er regnet for å være en klinisk betydningsfull grad av smertereduksjon. Det tilsvarende tallet for enhver bivirkning (NNH) var 8,6. De hyppigst forekommende bivirkningene var somnolens (14 %), svimmelhet (19 %), perifere ødemer (7 %) og ataxi/gangvansker (9 %).

Pregabalin: Behandling med 300 og 600 mg pregabalin kan gi minst 50 % smertereduksjon hos enkelte pasienter med smertefull nevropati, NNT hhv. 7,5 og 5,0. Det tilsvarende tallet for enhver bivirkning (NNH) var hhv. 6,6 og 6,1. Det er altså en viss dose-respons mtp. smertelindring, men ikke for bivirkninger. Ved oppstart kreves en opptitreringsperiode, noe som kan være negativt for pasienter som har vansker med å følge en skriftlig titreringsplan. Det vil også kreve flere legebesøk enn medikamenter med en enklere dosering. De hyppigst forekommende bivirkningene var somnolens (5-40 %), svimmelhet (5-38 %), perifere ødemer (4-17 %) og hodepine (2-13 %).

Amitritylin: Samlet tiltro til effektestimatet er lav på bakgrunn av lav kvalitet på dokumentasjonen. Griebeler ML, 2014 inkluderer 5 RCTer (ukjent antall deltagere), mens Cochrane (Moore RA, 2012) med sine strengere seleksjonskrav ender opp med 2 RCTer og 253 deltagere. Flere studier rapporterer ikke i henhold til "intention to treat", så det er trekk for mulig seleksjonsbias. Videre er studiene kortvarige og av begrenset størrelse.

Duloksetin: Samlet tiltro til effektestimatet for duloksetin vs. placebo er moderat til høy. Cochrane (Lunn MP, 2014) konkluderer med at det ikke er behov for flere studier for å konkludere med effekt. De to meta-analysene (Lunn MP og Griebeler ML, 2014) kommer til et samsvarende resultat, noe som styrker vår tiltro til effektestimatet. Når det gjelder effekt vs TCA og antikonvulsiva er kvaliteten på dokumentasjonen svak, og vi har lav tiltro til effektestimatene. Alle RCT-ene er finansiert av produsenten, noe som kan svekke overordnet tiltro.

Gabapentin: Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring vs. placebo er moderat. I negativ retning trekker at det er svært varierende dosering i studiene (600-3600 mg), og at det er flere små studier. Risiko for publikasjonsbias er ukjent/lar seg vanskelig avgjøre. Flere av studiene rapporterer kun på pasienter som fullførte studien og ikke på "intention to treat". Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring og bivirkninger vs. annen aktiv behandling er svært lav.

Pregabalin: Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring vs. placebo er moderat. I negativ retning trekker at det er
varierende varighet og dosering i studiene , det er suboptimal informasjonsstørrelse noe som gir et upresist konfidensintervall, og at alle
studiene er industrisponset. Én aktuell studie er trukket tilbake pga. forfalskede data (Reuben 2006), og data fra denne er ikke inkludert i
evidensoppsummeringen. I følge Cochrane-rapporten kan det også i inkluderte studier ha forekommet seleksjon av studiedeltagerer, slik at de med forutgående erkjent dårlig effekt av Pregabalin ikke ble inkluderte, og motsatt hos pasienter med kjent god effekt av medikamentet. Grad av seleksjonsbias lar seg vanskelig estimere. Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring og bivirkninger vs. annen aktiv behandling er svært lav.

Amitriptylin: Utstrakt erfaring med medikamentgruppen er viktig for mange pasienter, og kan gjøre at mange vil foretrekke amitriptylin. For pasienter med dårlig søvn kan amitriptylin i tillegg gi bedret søvn. I tilfeller med betydelig komorbiditet vil man kanskje foretrekke andre medikamenter (særlig ortostatisme, hjerte-arytmier, gastroparese og prostatisme). Ved amitriptylin kreves opptrapping av dosen, dvs. flere kontroller hos lege enn f.eks ved bruk av SNRI. Bivirkninger ved bruk av smertelindrende medikamenter vil ofte kunne være mer akseptable, fordi man samtidig merker effekt (mindre smerter).

Duloksetin: Medikamentet har en del fordeler som kan øke brukerpreferansen: Det i liten grad nødvendig med dosejustering, og det er vist en gunstig effekt ikke bare på smerter men også livskvalitet ved 120 mg. En ønsket bivirkning kan hos noen pasienter være bedring av urgeinkontinens. Manglende langtidserfaring med medikamentet kan vurderes som negativt for enkelte. Det er færre forsiktighetsregler/kontraindikasjoner mtp. komorbiditeter, men man må være forsiktig hos pasienter med glaukom, alvorlig nyresvikt, ukontrollert hypertensjon og blødningstendens. Et krav for at medikamentet skrives på blå resept er at man har forsøkt amitirptylin uten adekvat effekt, eller at amitriptylin er kontraindisert.

Gabapentin: Omtrent 38 % av pasientene kan forvente minst 50 % smertereduksjon, forutsatt at de når 1200 mg uten for mye bivirkninger. Det tilsvarende tallet for placebobehandling var 21 %. For disse pasientene vil behandlingen være nyttig. Den individuelle balansen mellom effekt og bivirkninger vil være avgjørende for brukerpreferanse. Gabapentin er et velkjent medikament som vi har utstrakt klinisk erfaring med, dette vil kunne telle positivt. Oppstart med gabapentin krever aktiv og hyppig dosetitrering. Erfaringsmessig trenger mange pasienter oppfølging og støtte for å finne riktig balanse mellom virkning/bivirkning. Medikamentet kan gi svimmelhet og gangvansker. Pasienter med øket risiko for fall – eller hvor fall ville kunne få alvorlige konsekvenser – ville kanskje foretrekke annen behandling.

Pregabalin: Smertebehandling ved nevropati er langtidsbehandling. Hvis studier med mindre enn 8 ukers varighet ekskluderes var det kun 38 % av de som fikk 300 mg vs 29% på placebo som oppnådde minst 50% smertereduksjon. For den høyere dosen på 600 mg var det 46% av de med aktiv behandling og 30 % av de som fikk placebo som oppnådde slik smertelindring. I denne dosen var det 3 ganger så mange pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger i den aktive gruppen sammenlignet med placebo. Det er liten grad av dose-respons når det gjelder bivirkninger. Bivirkningene viser seg derfor ofte relativt tidlig, slik at behandlingen kan avsluttes. Somnolens og svimmelhet er negativt for pasienter som på denne bakgrunn blir hemmet i sitt arbeide. Den individuelle balansen mellom effekt og bivirkninger vil være avgjørende for brukerpreferanse. Bivirkninger ved bruk av smertelindrende medikamenter vil ofte kunne oppfattes som mer akseptable, fordi man samtidig merker effekt (mindre smerter). Pregabalin er et velkjent medikament som vi har utstrakt klinisk erfaring med, dette vil kunne telle positivt. Oppstart med pregabalin krever aktiv og hyppig dosetitrering, noe som gjør at pasienter som ikke klarer å følge et dosetitreringsskjema på egen hånd vil måtte trenge gjentatte besøk hos behandlende lege. Pregabalin er ikke forhåndsgodkjent for forskrivning på blå resept, det må søkes individuell refusjon.

Amitriptylin: Amitriptylin er den rimeligste behandlingen for smertefull nevropati. Årlig medikamentkostnad ca. 500-600 kroner og den kan forskrives direkte på blå resept.

Duloksetin: Duloksetin er blant de dyreste medikamentene for smertefull nevropati. Det er tilnærmet lik smertestillende effekt med dosene 60 og 120 mg. (Ca. årlig kostnad i 2015 var 4882 kroner for 60 mg og 9763 kroner for 120 mg).

Gabapentin: Årlig behandlingskostnad for gabapentin i dosen 1200 mg er 2997 kroner (2015). Tilsvarende for 1600 mg er ca 3600 kroner, og for maksdosen 3600 mg 8021 kroner. Dette gjør at gabapentin er blant de dyreste medikamentene ved smertefull nevropati. Det kan forskrives direkte på blå resept.

Pregabalin: Årlig behandlingskostnad for pregabalin i dosen 300 mg er ca. 8750 kroner (2015). Tilsvarende for maksdosen på 600 mg er ca 12 380 kroner. Dette gjør pregabalin til det dyreste medikamentet ved smertefull nevropati. Det kan ikke foreskrives direkte på blå resept.